骨巨细胞瘤多发生于四肢长骨的骨骺端，尤以股骨下端及胫骨上端为多见，约占半数左右，其次为桡骨下端、尺骨下端或肱骨上端等部位。长骨以外则以脊椎为多见。
肉眼观，本瘤常侵犯骨骺线已闭合的长骨端，大多数位于骨骺，早期常为偏心性生长，增大的肿瘤使骨皮质受累而向外膨胀。在肿瘤周围往往有菲薄的骨壳，乃由骨内、外膜反应性新生骨构成，肿瘤的境界比较清楚。肿瘤内原有松质骨大部分或全部消失，瘤内常有纤维组织或骨性间隔。由于肿瘤组织的溶骨性破坏，常造成病理性骨折。肿瘤组织呈灰红色，质软而脆，较大的肿瘤常合并出血及坏死，并伴有囊性变而形成大小不等的空腔，囊腔内含有浆液性或血性液体。晚期病例骨性包壳如果被破坏，则可侵犯软组织形成肿块。关节软骨有抗肿瘤浸润的作用，关节软骨下骨间质可完全被破坏，致使关节软骨失去支持而扭曲变形。
镜下，肿瘤主要由单核基质细胞及多核巨细胞等两种细胞组成，间质血管丰富。基质细胞为梭形、卵圆形或圆形，细胞境界不清楚，常见胞浆突起。细胞核较大，染色质量中等，可具有一个核仁。多核巨细胞常较均匀地散布在基质细胞之间，是为本瘤的特点。多核巨细胞的直径常为30～60μm，核数一般为15～20个，最多可达100个以上，常聚集在细胞的中央。核的形态与单核基质细胞相似。细胞边界不规则，但分界较清楚，胞浆丰富，略呈嗜碱性，有时还可见含大量脂类的泡沫细胞。本瘤间质血管丰富，有多少不等的胶原纤维。肿瘤本身无成骨现象，但有时见有类骨组织及新生骨小梁，常见于纤维组织的周围，可能是一种反应性新骨形成或病理性骨折后形成的骨痂。
