骨巨细胞瘤的发病机制目前还不清楚。与其他实质性肿瘤相比，骨巨细胞瘤的瘤组织十分松软脆弱，血供丰富，瘤组织呈红褐色，肉眼可见黄色的含铁血黄素物质沉积。囊样变多见，近边缘部位有时可刮出较硬韧组织，是由于反应性纤维组织成分较多之故。病理检查应在中心部位由典型瘤组织取材，否则会作出错误判断。
骨巨细胞瘤镜下特征
多核巨细胞均匀散布于大量圆形、椭圆形或肥硕的短梭形单核间质细胞中，两者的胞核无论在体积、形状及染色方面均十分相像。肿瘤富有血管，常伴有出血。出血区的间质细胞中有时可见含铁血黄素颗粒，多核巨细胞绝无吞噬现象。多核巨细胞的核数从数个到数百个不等，核可发生固缩、深染，显示衰老退变现象；大多数多核巨细胞的核显示正常结构，是为幼嫩巨细胞，表明多核巨细胞在体内有衰老过程。多核巨细胞的胞核极少呈现有丝分裂。随着衰老过程的进展，胞核向巨细胞中央聚集的现象愈加明显。
关于骨巨细胞瘤中众多的多核巨细胞的来源及性质有不同意见，或认为系正常破骨细胞，或认为是巨噬细胞融合而成。据研究，在体外培养倒置显微镜下活体细胞观察及缩时电影下研究，证明多核巨细胞在培养状态下反复劈裂，直至形成单核的、无法与固有间质细胞区分的细胞，且可繁殖传代。据此认为两者系同源性，多核巨细胞乃是肿瘤性间质细胞融合后在体内以合胞体形式存在者。最新研究结果证明多核巨细胞是间质中的反应性单核细胞融合而来。间质细胞可表达某些细胞因子和分化因子，如MCPI、ODF和M-CSF。这些分子都是间质中原形的单核细胞的化学吸引因子。多核巨细胞尽管有一定的溶骨能力，但并非真正的破骨细胞。因而，骨巨细胞瘤的命名方法也值得商榷。
