虽然没有确切的证据显示单一的因素会导致口腔癌的产生，但许多研究显示多重因素会提高口腔癌之发生率。慢性刺激是一般所接受的较重要原因之一，包括机械性刺激与化学性刺激。慢性刺激之形式有许多种，其中较受注意的是嚼槟榔、吸烟、喝酒、梅毒、阳光照射、营养缺乏、放射线治疗、不良口腔卫生及补缀物、职业等可能原因；另外年龄、性别、种族及地理区域亦会影响口腔癌之发生率。择要分述如下：
1、槟榔
有关槟榔与口腔癌之间的关系，最近普遍受到许多学者的重视，除了台湾外，以口腔癌发生率与死亡率都最高的印度而言，许多人亦多有嚼食槟榔之习惯。除了口腔癌外，许多嗜食槟榔者亦会产生口腔癌前期病变如白斑症、口腔黏膜下纤维化、牙齿咬合面严重磨耗、牙周病等严重疾病。
2、烟草
抽烟亦是口腔癌发生的重要因素，尤其是雪茄烟与用烟斗抽烟。在一项研究中，抽雪茄或用烟斗者得口腔癌的机会是非抽烟者之四倍；若每日抽烟超过35支，则得口腔癌之机会与抽雪茄或用烟斗抽烟机会近似。
有人以为烟草并非口腔癌的起始因素，但对口腔癌具有促进性的影响，尤其是在抽烟与嚼槟榔两种恶习皆有者，最容“制造”出口腔癌；在另一项研究中发现在抽烟的102名治愈的口腔或咽癌病人中，六年后，继续抽烟者有32％又再发生第二个“抽烟区”癌，而停止抽烟者不过5％再发第二个口腔癌。
抽雪茄者，尤其用烟斗抽者，有这种习惯的人也易患口腔癌，尤其是唇癌。在印度有些地方的人是把香烟或雪茄点燃的一端放在嘴里吸，因而增加癌的发生率，这其中包括烟草的化学作用，还加上热刺激作用。另外有嚼烟草习惯者，惯於把烟草放在口内某一处咀嚼，此处就会逐渐发展出白斑症，经过一、二十年左右而形成癌症。
3、酒精
在欧美一带，烈酒与口腔癌间有密切关系，50％的口腔癌患者有酗酒习惯；酗酒者得口腔癌之机会为偶而喝酒者之15倍，而烟酒习惯皆有者比例更高。
虽然酒精可能有些直接致癌作用，但更可能是酒精之间接致癌作用，其作用机转不明。但酒精过量造成肝硬化则已有定论。
4、梅毒
梅毒是造成唇与舌前三分之二部位癌症的重要因素，癌病变主要是因梅毒性舌炎引起；曾有学者发现，在梅毒患者中，3％有口内癌前病变白斑症，其中10％之白斑症最后演变成口腔癌。
5、阳光照射
阳光照射为唇癌，尤其是下唇癌的一重要因素。目前认为阳光会增加下唇癌之发生率，特别是农夫，船员及户外工作者；而唇癌之发生率在南方国家也比北方国家多。另一方面，黑人之唇癌及皮肤癌之发生率也比白人少，可能是因其黑色素细胞有保护效果所致。
6、营养缺乏
就妇女而言，严重的铁质缺乏贫血与口咽粘膜萎缩及吞咽困难有关联。其中在Peterson-Brown-Kelly症候群之患者，亦可能增加口腔癌发生率。
另外嗜好烟酒槟榔者，是否亦会因其减少正常食物之摄取，而导致营养不良或免疫能力降低而致癌症之产生，仍待更进一步探讨。
7、放射线治疗
有一些报告显示，头颈部之癌症经过放射线照射治疗后，在长期追踪时，发现在少数病例显示有次发性口腔癌症产生的情形，其中以肉瘤居多；可能是放射线造成正常细胞的突变所致。
8、不良口腔卫生及补缀物
许多临床医师相信口腔癌较常发生在口腔卫生较差之患者身上，但在统计学上难以证明，因为大部份人口内或多或少都有蛀牙、不良补缀物或断裂牙齿之尖锐面。
9、职业
除了户外工作者外，金属工人罹患口腔癌之比率似乎也较高。此外研究口腔癌之病因学时，亦需考虑到口腔癌多发性病变产生之可能性；因为口腔内若有某一区域易发癌病变，可能同时也有好几个区域有相同的感受性；其解剖位置相分离，或同时发生，或间隔一段时期后才发生，其发生率约在6．39-11％间。除口腔癌外，整个胃肠道之多发性癌亦有相同的增加倾向。
