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天疱疮的病因不明，目前对自身免疫病因的研究较多，认为与病毒感染、紫外线照射、某些药物（如青霉胺等）的刺激，使棘细胞层间的粘合物质成为自身抗原而诱发自身免疫反应有关。
目前多数学者认为可能是一种自身免疫性疾病，因为用间接免疫荧光检查，发现患者血清中有抗表皮棘细胞间物质的特异抗体（又称天疱疮抗体），主要是IgG，血清中天疱疮抗体滴度与疾病的严重程度相平行。
天疱疮抗体的反应部位病理组织学上是天疱疮的发病部位（棘解离发生的部位），本抗体作用在表皮细胞间的结合部。
