天疱疮是一种自身免疫性疾病，其自身抗原可能是表皮细胞间的桥粒成分。在各型天疱疮患者血液中，用间接免疫荧光法，可显示有循环性抗角朊细胞间物质的IgG抗体。
天疱疮发病的关键在于血清中天疱疮抗体的存在，采用间接免疫荧光技术，发现活动期天疱疮抗体的阳性率在85%～90%以上，直接免疫荧光检查则可达95%～100%。进一步研究发现，血清中抗体的滴度与病情的严重程度相平行，棘细胞松解是天疱疮的病理基础。
对天疱疮皮损组织的透射电镜发现，病变早期有细胞间黏合物质的崩解，细胞间隙的增宽，稍后期有桥粒的破坏和消失。目前认为天疱疮抗体是天疱疮发病的关键因素，但天疱疮抗体是如何形成的尚不清楚。
临床上观察到以下几方面与一些天疱疮发病关系密切
1、药物
目前已发现多种药物与天疱疮的发病有关联，主要为巯基类药物，如长效青霉胺等。药物引起的天疱疮可以是暂时性的，也可以是永久性的。暂时性者停用可疑药物后可自行消退，药物引起的天疱疮目前尚无特殊检合可以将其与其他原因或特发性天疱疮相鉴别。因而尚不能完全确认天疱疮与药物之间的因果天系。
2、肿瘤
天疱疮常与某些肿瘤并发，从报告的病例来看多为淋巴内皮细胞肿瘤，如慢性淋巴细胞性自血病、胸腺瘤等。普遍认为免疫系统的原发性肿瘤间接产生自身抗体或肿瘤细胞产生与表皮细胞膜抗原有交叉抗原性的成分，从而诱发天疱疮。
3、其他免疫性疾病
天疱疮常与其他免疫性疾病同时存在，报道的疾病有重症肌无力、红斑性狼疮和银屑病等。
4、物理因素
有报道烧伤时患者血清中出现天疱疮样抗体，可能与烧伤引起表皮的损伤导致表皮抗原释放有关，是一种继发的和暂时的现象。
